Aspekte der Beratung

Die Wahrscheinlichkeit, mit der sich ein im Harmony^® Test auffälliges Ergebnis bestätigt, hängt von zwei Faktoren ab:

1. Falsch-Positiv-Rate des Tests für diese Chromosomenstörung
2. Häufigkeit des Auftretens dieser Chromosomenstörung im zugrundeliegenden Kollektiv

Der Harmony^® Test weist eine im Vergleich zu anderen NIPT-Verfahren sehr niedrige Falsch-Positiv-Rate auf. So beträgt z.B. die Falsch-Positiv-Rate für die Trisomie 21 ca. 1:2500 (0,04 %, Daten der Stokowski-Studie¹). Die Falsch-Positiv-Raten für die Trisomien 13 und 18 sind noch geringer (Trisomie 18: 0,01 %, Trisomie 13: 0,02 %).

Basierend auf der sehr niedrigen Falsch-Positiv-Rate (FPR) hat der Harmony^® Test einen besonders hohen Positiven Vorhersagewert (PPV). Die FPR gibt dabei die Rate der falsch-positiven Ergebnisse im Gesamtkollektiv aller getesteten Aufträge an. Der PPV spiegelt dabei die Rate der positiven Testergebnisse wider, die sich mittels Chromosomenanalyse bestätigen.

Zum Vergleich: Beim Ersttrimester-Screening beträgt der PPV nur ca. 5 – 7 %. Das heißt, nur 1 von 18 auffälligen Ergebnissen wird durch eine invasive Diagnostik bestätigt, in 17 von 18 Fällen führt das Ersttrimester-Screening zu einem unnötigen invasiven Eingriff, welcher mit einem Fehlgeburtsrisiko verbunden ist.

Eine typische Ursache für ein falsch-positives Ergebnis bei einem NIPT ist z. B. eine Diskordanz zwischen den Zellen der Plazenta und des Kindes. Da die zellfreie fetale DNA aus der Plazenta stammt, spiegelt der Harmony^® Test grundsätzlich die genetische Situation in der Plazenta wider. In einigen Fällen weicht jedoch der genetische Typ des ungeborenen Kindes von demjenigen der Plazenta ab. So kann z. B. in der Plazenta ein Teil der Zellen eine Trisomie aufweisen, der andere nicht (Mosaik). In diesen Fällen kann es passieren, dass im Harmony^® Test ein hohes Risiko für eine Trisomie ausgewiesen wird, obwohl das Kind chromosomal gesund ist.

Eine andere Ursache für ein falsch-positives Ergebnis ist z. B. ein abgestorbener Fetus einer zuvor angelegten Zwillingsschwangerschaft. Litt der abgestorbene Fetus unter einer Chromosomenstörung, kann dies zu einem scheinbar falsch-positiven Ergebnis beim Harmony^® Test führen, da das plazentare Material des abgestorbenen Kindes noch einige Zeit persistiert und zellfreie DNA in das mütterliche Blut abgegeben werden kann.

Die Raten für falsch-positive und falsch-negative Ergebnisse liegen beim Harmony^® Test niedriger als bei anderen nicht-invasiven Tests, die auf dem Nachweis freier fetaler DNA im mütterlichen Blut beruhen.

Neben den bereits im Kapitel „Mögliche Ursachen falsch-positiver Ergebnisse bei NIPT“ erwähnten Ursachen können falsch-positive Ergebnisse für X/Y-chromosomale Störungen z. B. auch durch das Vorliegen einer X(Y)-chromosomalen Chromosomenstörung bzw. eines entsprechenden Mosaiks bei der Mutter bedingt sein.

Ursache für falsch-positive Ergebnisse für die Monosomie X (45,X0) kann ein altersbedingter Verlust des zweiten X-Chromosoms in den eigenen Zellen der Mutter (X-chromosomal loss, XCL) sein:
Nach Russell LM et al.² beträgt der Anteil der Zellen mit XCL bei einer 40-jährigen Frau im Mittel ca. 2 %. Ist gleichzeitig der Anteil fetaler DNA an der freien DNA im mütterlichen Blut (Fetal Fraction) relativ niedrig (z.B. 4 %), entsteht für den Harmony^® Test ein Bild wie bei einer fetalen Monosomie X, da hierbei 50 % der X-chromosomalen Information des Fetus fehlen. Gerade bei niedrigem Anteil fetaler DNA im mütterlichen Blut und höherem Alter der Mutter besteht somit ein gewisses Risiko eines falsch-positiven Befundes für eine fetale Monosomie X. Auch diese Tatsache sollte im Beratungsgespräch mit der Patientin erwähnt werden, sofern diese die Analyse X/Y-chromosomaler Störungen wünscht.

In Zusammenarbeit mit Prof. Oliver Kagan (Universitätsfrauenklinik Tübingen) und Francesca Grati (TOMA Advanced Biomedical Assays S.p.A.) haben wir den Positiven Vorhersagewert (PPV) beim Screening auf gonosomale Aneuploidien (SCA) mittels NIPT ermittelt. 

Die wichtigsten Ergebnisse der Studie:

• Der PPV eines auffälligen cfDNA-Ergebnisses bei gonosomalen Aneuploidien ist mit 38,9 % niedriger als bei Trisomie 21, 18 oder 13. Insbesondere bei der Monosomie X bestätigen sich nur gut ein Viertel der auffälligen NIPT-Ergebnisse (PPV = 26,1 %).
• Eine Amniozentese mit anschließender Chromosomenanalyse ist die Methode der Wahl zur Abklärung eines erhöhten Risikos auf eine SCA (sex chromosomal aneuploidy) im NIPT.

„Confirmation rate of cell free DNA screening for sex chromosomal abnormalities according to the method of confirmatory testing„. Diese Publikation wurde ausgezeichnet als „Top Cited Article 2021-2022“ in Prenatal Diagnosis.

Der Harmony^® Test bietet die Möglichkeit das voraussichtliche fetale Geschlecht mit einer hohen Wahrscheinlichkeit (Genauigkeit fetales Geschlecht 786/787) zu ermitteln. Die optionale Geschlechtsbestimmung erfolgt durch die Erkennung von Sequenzen des Y-Chromosoms. Sind diese im mütterlichen Blut nachweisbar, zeigt dies, dass der Fetus mit hoher Wahrscheinlichkeit männlich ist (bei Zwillingen, dass mindestens ein Fetus männlich ist). Das Ergebnis der Geschlechtsbestimmung darf der Patientin nach dem deutschen Gendiagnostik-Gesetz erst nach der 12. SSW (post conceptionem, entspricht SSW 14+0 nach letzter Regel) mitgeteilt werden. Befindet sich die Patientin bei Befundfertigstellung noch nicht in SSW 14+0, versenden wir an Sie als anfordernde Arztpraxis vorab einen Teilbefund, in dem das fetale Geschlecht noch nicht übermittelt wird. Mit Erreichen der SSW 14+0 berichten wir das fetale Geschlecht automatisch nach.

In wenigen Fällen kann der Harmony^® Test kein Ergebnis ermitteln. Der Hauptgrund ist dabei die Unterschreitung der 4%-Grenze der Fetal Fraction. Weitere Gründe können in seltenen Fällen eine verschwiegene Eizellspende, chromosomale Mosaike der Mutter oder der Plazenta, eine abgestorbene Zwillings-Anlage (Vanishing Twin), Tumorerkrankungen der Mutter oder andere nicht definierbare biologische Ursachen sein.

Bei gut der Hälfte der primär nicht-auswertbaren Tests kann durch eine erneute Blutabnahme zu einem späteren Zeitpunkt die Durchführung des Harmony^® Tests ermöglicht werden.

Grundsätzlich werden der Patientin für ein nicht ermittelbares Ergebnis keine Kosten in Rechnung gestellt.

Seit 2011 muss vor jedem nicht-invasiven pränatalen Test (NIPT) oder sonstigem pränatalen Screening auf kindliche Chromosomenstörungen (z.B. ETS) gemäß dem deutschen Gendiagnostik-Gesetz eine genetische Beratung entweder durch einen Facharzt für Humangenetik oder durch einen Facharzt mit der Zusatzqualifikation „fachgebundene genetische Beratung im Kontext vorgeburtlicher genetischer Analysen“ erfolgen (Richtlinie Genetische Beratung, Abschnitt VII.3.4.). Die Qualifikation zur fachgebundenen genetischen Beratung im Kontext vorgeburtlicher Risikoabklärung ist für NIPT nicht ausreichend (GEKO Mitteilung 8).

Ab dem 11. Juli 2016 gelten folgende Regelungen:

• Für Ärzte in Weiterbildung zum Facharzt, bzw. Fachärzte die noch keine 5 Berufsjahre als Facharzt tätig sind und die Qualifikation zur fachgebundenen genetischen Beratung noch nicht erworben haben, gilt: Um diese Qualifikation zu erlangen, wird künftig eine Fortbildung mit 72 Fortbildungseinheiten inkl. einer praktisch-kommunikativen Qualifizierungsmaßnahme und anschließender Lernerfolgskontrolle benötigt.
• Ärzte, die bereits länger als 5 Berufsjahre als Facharzt tätig sind und die Qualifikation zur fachgebundenen genetischen Beratung noch nicht besitzen, können den theoretischen Teil der Qualifikation auch nach dem 10. Juli 2016, durch einen direkten Zugang zur Lernerfolgskontrolle erlangen, ohne den Besuch der Fortbildung mit 72 Fortbildungseinheiten. Der praktische Teil der Qualifikation muss jedoch absolviert werden. Dieser kann aber auch durch den Nachweis des Erwerbs der psychosomatischen Grundversorgung oder equivalenter Weiterbildungs- und Fortbildungsinhalte abgegolten sein.
• Fachärzte, die bereits die volle Qualifikation zur fachgebundenen genetischen Beratung erhalten haben, können unverändert auch nach dem 10. Juli 2016 den Harmony^® Test veranlassen.

Bei der genetischen Beratung müssen die Richtlinien des § 10 des Gendiagnostik-Gesetzes eingehalten werden. Dabei sind auch die Regelung der genetischen Beratung nach § 2a Schwangerschaftskonfliktgesetz (SchKG) zu beachten, und die Schwangere ist gegebenenfalls auf ihren Anspruch auf psychosoziale Beratung hinzuweisen. Auf Wunsch sollte der Schwangeren ein Kontakt zu einer Beratungsstelle nach § 3 des SchKG vermittelt werden.

Gemäß dem deutschen Gendiagnostik-Gesetz bleibt die verantwortliche ärztliche Person während der gesamten Durchführungsphase des Harmony^® Tests Hauptansprechpartner der schwangeren Frau. Ebenso erfolgt die Befundübermittlung nur an Sie als verantwortliche ärztliche Person.

Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an Ihre Landesärztekammer. Informationen und Termine zu anstehenden Qualifikationsmaßnahmen finden Sie hier.

Cenata haftet für etwaige von ihr zu verantwortende Fehler im Zusammenhang mit der Durchführung des Harmony^® Tests. Cenata haftet selbstverständlich nicht für Fehler, welche in der einsendenden Arztpraxis, z. B. im Rahmen der Blutentnahme oder Beratung entstanden sind.

Der Harmony^® Test kann gut in das klassische Ersttrimester-Screening integriert werden. Wie von Prof. Nicolaides in einer im Juli 2013 erschienenen Arbeit gezeigt wurde, kann der Harmony^® Test die Leistungsfähigkeit des Ersttrimester-Screenings deutlich steigern :

Wird im Ersttrimester-Screening für eine weitere Abklärung ein Grenzwert von 1:3000 (anstelle von beispielsweise 1:300) für das Trisomie-21-Risiko gewählt, erhöht sich die durchschnittliche Trisomie-21-Detektionsrate von bislang etwa 89% auf die in Abbildung 1 gezeigten prozentualen Detektionsraten⁵:

Durch das Absenken des Grenzwertes auf 1:3000 würde normalerweise die Rate an abklärungsbedürftigen Befunden (invasive Verfahren) deutlich ansteigen. Wird anstelle einer invasiven Diagnostik jedoch der hoch-spezifische Harmony^® Test durchgeführt (Falsch-Positiv-Rate 0,04 %), kann die Zahl der notwendigen invasiven Tests auf ein Minimum reduziert werden.